摘 要
肺癌是中国发病率和殒命率均排第1位的恶性肿瘤 ，其中非幼细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。BRAF突变在NSCLC患者中的产生率约为1.5%～5.5% ，而BRAF V600突变约占所有BRAF突变的30%～50% ，BRAF突变患者整体预后较差。目前 ，关于BRAF突变NSCLC的临床钻研索求越来越多 ，新药研发层出不穷 ，但国内尚无BRAF突变NSCLC诊疗有关的规范化共识。中国抗癌协会肺癌专业委员会专家组整合国内表BRAF突变有关的指南共识和现有的临床钻研了局 ，结合我国BRAF突变的NSCLC诊疗经验 ，造订了中国晚期非幼细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识 ，针对BRAF突变NSCLC的临床评估、诊疗流程、合理用药、不良反映治理等给出了具体建议 ，旨在为BRAF突变NSCLC的规范化治理和诊疗提供参考定见。
肺癌是居全球恶性肿瘤发病率第2位、殒命率第1位的恶性肿瘤。据统计 ，2020年我国肺癌新发病例约82万例 ，殒命病例约72万例 ，其发病率和殒命率位居恶性肿瘤首位。非幼细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是临床最常见的肺癌类型 ，占所有肺癌的85%。BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）/细胞表信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinases, ERK）信号通路的关键分子。BRAF突变最初在玄色素瘤中发现 ，随后在结直肠癌、甲状腺乳头状癌和肺癌等多种肿瘤中检测出BRAF突变。NSCLC中BRAF突变率为1.5%～5.5% ，其中以BRAF V600突变最为常见 ，占所有BRAF突变类型的30%～50%。BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。钻研显示 ，BRAF突变NSCLC患者接受通例化疗或免疫医治的临床获益有限。固然BRAF抑造剂单药靶向医治BRAF V600突变NSCLC患者展示出抗肿瘤活性 ，但其医治成效仍不梦想。而BRAF抑造剂（达拉非尼）与丝裂原活化细胞表信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase, MEK）抑造剂（曲美替尼）联用在初治和经治的BRAF V600E突变NSCLC患者中均阐发出较好的疗效 ，客观缓解率（objective response rate, ORR）别离达到64%和63.2%；诖 ，美国国度综合癌症网络和欧洲医学肿瘤学会NSCLC指南将达拉非尼与曲美替尼结合规划别离作为BRAF V600E突变（ⅡA级推荐）和BRAF V600突变（ⅢA级推荐）晚期或转移性NSCLC患者的首选医治规划。中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南（2022版）也将达拉非尼结合曲美替尼规划作为BRAF V600E突变晚期NSCLC一线医治的Ⅱ级推荐。
BRAF突变NSCLC发病率低 ，且无特异性临床阐发 ，因而 ，在临床实际当选择相宜、正确和急剧的检测步骤 ，全面筛选出适合靶向药物医治的指标人群拥有沉要的临床意思。为规范BRAF突变的检测与医治 ，中国抗癌协会肺癌专业委员会组织肿瘤科、呼吸科、胸表科和病理科等肺癌领域专家 ，基于最新的循证医学证据和临床实际经验 ，经过屡次会商与批改后形成本共识。
一共识形成步骤
1. 专家组成员：本共识由中国抗癌协会肺癌专业委员会提议和组织撰写 ，造订工作组由中国肺癌领域多位专家组成 ，蕴含肿瘤科专家、呼吸科专家、胸表科专家和病理科专家等。主题专家组成立功夫为2022年11月1日 ，2022年12月8日召开共识会商会。2022年12月在国际实际指南注册中心实现注册 ，注册网址：http://www.guidelines-registry.cn/ ，注册号：PREPARE-2022CN818。
2. 文件检索：本共识的文件检索数据库蕴含Pubmed、Embase、Cochrane、中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学Sinomed ，英文检索词以“Non-small cell lung cancer/NSCLC”和“V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1/BRAF”为主；中文检索词以“非幼细胞肺癌/NSCLC”和“BRAF”为主。检索功夫为建库至2022年11月4日。纳入钻研涉及BRAF突变NSCLC有关的系统性综述和荟萃分析、随机对照钻延注队列钻延注病例对照钻研和病例汇报等 ，剔除沉复文件、述评、编纂点评、来信、新闻报路以及后续未颁发于同业评审期刊的会议提要。
3. 证据质量和推荐分级：本共识选取专家组投票的大局决定定见推荐分级 ，将推荐分级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级 ，推荐分级及其代表意思见表1。
二BRAF突变肺癌的分类及其临床特点
BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。BRAF突变可基于信号通路机造和激酶活性分为3个分歧的职能类别：Ⅰ类为非RAS依赖型单体 ，拥有高BRAF激酶活性 ，涉及密码子600（如V600E、V600K、V600D等）；Ⅱ类为非RAS依赖型二聚体 ，拥有中等或高BRAF激酶活性 ，涉及600以表的密码子（如K601E、L597V/Q/R、G464V）；Ⅲ类为RAS依赖型二聚体 ，激酶活性受损（如G596R、N581Y/S/I、D287Y）。NSCLC中BRAF V600类突变约占所有BRAF突变类型的30%～50% ，BRAF V600突变又以BRAF V600E突变最为常见（约90%）。一项中国BRAF突变NSCLC患者临床病理特点的钻研显示 ，与非BRAF突变患者（948例）相比 ，BRAF突变患者（28例 ，其中V600E突变24例）中肺腺癌（别离为89.3%和70.6% ，P=0.048）和从不吸烟的患者（别离为78.6%和56.7% ，P=0.019）比例更高 ，两组患者在初次诊断时的春秋、性别、种族、有无转移或疾病吩熠上差距无统计学意思。
分歧BRAF突变类型的组织病理学特点存在差距。Marchetti等的钻研显示 ，在其所纳入的NSCLC患者中 ，有80% BRAF V600突变型患者的肿瘤组织阐发出微乳头状组织型 ，而BRAF非V600突变的肿瘤组织学异质性更强 ，仅有12%的患者阐发为微乳头状特点。Kinno等的钻研显示 ，BRAF V600突变型NSCLC患者多阐发为肺腺癌［96.2% ，仅1例（3.8%）为鳞状细胞癌（鳞癌）］ ，BRAF V600和BRAF非V600突变型NSCLC患者平别离有50%和44%的患者肿瘤组织阐发为乳头状或微乳头状组织类型。
分歧BRAF突变类型患者的性别和吸烟状态也存在差距。一项钻研通过回首性分析8405例中国Ⅰ～Ⅳ期NSCLC患者血浆或组织样本的测序数据 ，了局显示 ，BRAF V600突变多产生于女性。此表 ，BRAF V600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见 ，而BRAF非V600型突变则多呈此刻沉度吸烟者中。BRAF V600突变是肺癌患者预后较差的成分之一。目前尚无钻研BRAF突变类型与春秋、种族或疾病吩熠有关性的报路。
三BRAF基因突变肺癌的检测
1. BRAF基因突变检测的合适人群：一项关于中国NSCLC患者的调查钻研对1680例患者进行多沉RT-PCR检测 ，了局显示 ，BRAF突变检出率为1.7% ，与所有非BRAF突变患者相比 ，BRAF突变患者肿瘤进展更迅速 ，批注BRAF突变与NSCLC患者不良预后显著有关。固然BRAF突变在NSCLC患者中的产生率相对较低（1%～5%） ，但由于肺癌的整体患病率高 ，故BRAF突变NSCLC仍存在巨大未被满足的检测和医治需要。BRAF基因突变重要在肺腺癌或含腺癌成分的肿瘤中常见。肺腺癌患者术后存在复发风险 ，分子分型可直接领导复发肿瘤医治规划的选择。因而 ，对于诊断为肺腺癌（蕴含含腺癌成分）的患者需进行蕴含BRAF基因在内的分子检测。诊断为肺鳞癌的患者 ，也有肯定比例存在驱动基因突变 ，并可能从靶向医治中获益。因而我们推荐诊断为晚期NSCLC（蕴含鳞癌）的患者均进行BRAF基因检测 ，以期筛选出BRAF阳性患者获得更好的医治选择。BRAF分子基因变异在肺鳞癌和大细胞肺癌等中也有报路 ，部门患者可从BRAF靶向医治中获益。一项回首性队列钻研中纳入接受靶向药物医治的16例中国BRAF V600突变NSCLC患者 ，蕴含1例肺鳞癌患者 ，其中9例患者使用维莫非尼 ，2例使用达拉非尼 ，5例使用达拉非尼结合曲美替尼医治 ，医治实现后10例患者获得部门缓解 ，整体ORR为66.7%。另一项钻研报路1例57岁有哮喘病和吸烟史的女性确诊为肺大细胞神经内排泄癌脑转移伴BRAF V600E突变 ，患者接受达拉非尼结合曲美替尼双靶医治10周后获得部门临床缓解 ，患者持续接受双靶医治并在脑肿瘤切除术后超过1年肿瘤未复发。
推荐定见 1
所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（蕴含含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因突变检测。对于晚期NSCLC患者 ，BRAF基因检测可能有效筛选BRAF抑造剂获益人群（推荐分级：Ⅰ级）。
2. BRAF基因突变检测的尝试室和技术人员要求：检测尝试室室内质控的重要主张是确保尝试步骤正确、尝试了局靠得住和有效。室内质控往往蕴含设立阴性及阳性对照、检测步骤比对、新试剂机能验证及定期抽检等。进行BRAF基因突变检测的尝试室应切合国度尝试室生物安全有关划定 ，并通过国内表有关机构的认证 ，切合国内表卫生治理机构的质量尺度。尝试室应定期参与有关技术的质控项目（每年至少2次） ，例如国内国度病理质控中心和国表欧洲分子遗传尝试质控网等室间质评项目。检测人员应接受过严格的上岗培训 ，并获得有关二代测序（next-generation sequencing, NGS）或PCR上岗证书。检测人员应纯熟把握检测技术 ，严格依照尺度操作规程进行操作。
3. BRAF基因突变检测的标本类型：国内表权威指南和共识均推荐优先选择组织标本用于检测BRAF基因突变。肺癌肿瘤组织检测标本通常起源于手术、CT疏导下肺穿刺、胸腔镜、纤维支气管镜、超声支气管镜和淋趋附穿刺活检等。当组织检测无法实现时 ，可思考选取液体活检对BRAF基因突变进行检测。液体活检指在血液或身段排泄物中进行癌细胞检测的过程 ，血液检测是临床上最常见的液体活检。液体活检通常检测循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、表泌体、微幼RNA、表周血循环RNA、肿瘤造就的血幼板和循环肿瘤血管内皮细胞 ，其中CTC、ctDNA 和表泌体是较常检测到的生物标志物。血液或脑脊液的液体活检对比组织标本往往活络度较低 ，但液体活检可能克服肿瘤组织瘤内异质性 ，有利于肿瘤医治过程中基因状态的动态监测。
在进行分子检测之前 ，建议确定检测样本中肿瘤细胞的相对比例 ，以评估后续检测了局的靠得住性。采样时应尽可能多的网络肿瘤组织 ，当组织不及或无法检测时 ，通常使用液体活检进行补充。
推荐定见 2
建议优先选用组织标本进行BRAF基因突变检测 ，若组织标本获取难题 ，可思考使用液体活检补充检测（推荐分级：Ⅰ级）。
4. BRAF基因突变的检测步骤：BRAF V600突变是肺癌中最常见的BRAF突变 ，约占NSCLC BRAF突变的30%～50%。目前 ，可用于BRAF突变检测的方式重要蕴含多沉RT-PCR、NGS、Sanger测序和免疫组化（immunohistochemistry, IHC）等。有钻研者别离使用Sanger测序、多沉RT-PCR、NGS 3种检测步骤对138例NSCLC肿瘤组织样本进行平行检测 ，了局显示 ，多沉RT-PCR和NGS检测步骤的活络度和正确性均高于Sanger测序 ，且多沉RT-PCR和NGS检测显示出类似的活络度和特异度 ，检测了局拥有高度一致性。有钻研者对多个癌种中拥有BRAF突变的779例中国患者的组织样本进行Sanger测序、多沉RT-PCR和IHC检测 ，证实IHC（VE1单克隆抗体）对BRAF V600E突变的活络度和特异度别离为100%和99%。还有学者使用BRAF突变特异性IHC（VE1单克隆抗体）查抄了117例拥有BRAF突变的NSCLC肿瘤样本 ，蕴含30例非V600突变样本 ，IHC了局显示 ，非V600突变样本为阴性 ，而所有V600突变样本均为阳性 ，批注IHC（VE1单克隆抗体）法检测NSCLC患者BRAF V600突变是特异性的 ，在临床实际中可作为NSCLC患者BRAF V600突变的有效筛选工具。多沉RT-PCR和NGS对于基因突变的检测拥有更高的活络度和正确性 ，而IHC拥有操作单一和检测周期短的优势 ，能够作为筛查的补充伎俩。IHC法检测BRAF V600突变重要基于显色染料技术平台 ，使用最为宽泛的抗体为沉组BRAF突变特异性抗体（VE1单克隆抗体）。上述几种检测步骤可检测的基因突变类型、检测领域和优弊端见表2。
推荐定见 3
建议优先选用NGS或多沉RT-PCR作为BRAF基因突变检测步骤 ，IHC可作为补充筛查（推荐分级：Ⅰ级）。
四BRAF基因突变NSCLC的医治
（一）BRAF V600突变NSCLC患者的医治
1. 化疗：化疗是NSCLC患者较为常用的医治步骤之一 ，而BRAF突变NSCLC患者对于化疗的获益有限。目前 ，化疗对于BRAF V600突变NSCLC的索求多以回首性分析为主 ，尚无前瞻性临床钻研数据。中国一项多中心、回首性钻研共纳入在22个中心接受医治的65例NSCLC患者 ，其中54例携带BRAF V600突变 ，11例携带BRAF非V600突变；接受的一线医治蕴含化疗（培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨）或抗BRAF靶向医治（维莫非尼、达拉非尼、达拉非尼结合曲美替尼） ，了局显示 ，使用含培美曲塞化疗规划的BRAF V600突变患者和BRAF非V600突变患者的中位无进展生计功夫（progression-free survival, PFS）别离为5.4（95%CI：1.7～9.1个月）和5.4个月（95%CI：1.3～9.5个月）；使用含紫杉醇规划化疗的V600突变患者的中位PFS仅为1.5个月（95%CI：1.1～1.9个月） ，总体疾病节造率（disease control rate, DCR）为40%；在BRAF V600突变患者中 ，一线抗BRAF靶向医治的中位PFS和DCR均优于化疗（中位PFS别离为9.8和5.4个月 ，P=0.149；DCR别离为100.0%和70.0% ，P=0.027）。国表一项前瞻性队列钻研对17664例接受化疗NSCLC患者的分子特点和临床了局进行分析 ，了局显示 ，83例BRAF突变患者（66.3%为V600突变）使用紫杉烷类作为一线化疗规划的 PFS为4.2个月 ，提醒化疗（尤其是紫杉烷类药物）对于BRAF基因突变的NSCLC患者获益有限。
2. 免疫医治：以免疫查抄点抑造剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）为主的免疫疗法是晚期驱动基因阴性NSCLC的沉要医治选择之一 ，近年来备受关注。但对于驱动基因阳性NSCLC的医治 ，免疫医治疗效尚存争议。对于BRAF V600突变的NSCLC ，免疫医治目前尚无大样本、前瞻性的临床钻研数据。在玄色素瘤中 ，Ⅲ期 IMspire钻研显示 ，BRAF V600突变的肿瘤患者肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）水平较低 ，而BRAF突变和低TMB水平的结合评估可预测晚期玄色素瘤患者的不良预后。在NSCLC中 ，一项回首性分析显示 ，BRAF V600突变NSCLC患者（10例）相较于非V600突变NSCLC患者（42例）TMB水平更低 ，接受免疫医治的ORR更低（别离为11%和23%） ，且BRAF V600突变和非V600突变NSCLC患者中位免疫医治持续功夫均较短（别离为1.3和2.2个月）。中国一项多中心回首性钻研网络了4178例使用ICI单药医治NSCLC患者的数据 ，其中6.1%是BRAF突变患者 ，钻研索求了免疫医治在BRAF突变NSCLC患者中的疗效 ，了局显示 ，BRAF V600组患者（5例）的中位总生计功夫（overall survival, OS）远低于BRAF非V600组（21例 ，别离为5和14个月） ，且差距有统计学意思（P=0.017）。IMMUNOTARGET是一项回首性分析免疫医治在驱动基因阳性晚期NSCLC中疗效的钻研 ，纳入了551例各类驱动基因阳性肺癌患者 ，所有患者至少有1种致癌驱动基因突变 ，其中BRAF突变患者43例 ，接受免疫医治的ORR为24% ，中位PFS为3.1个月 ，中位OS为13.6个月 ，且钻研中BRAF V600突变（17例）与其他类型BRAF突变患者（18例）的生计获益差距无统计学意思。以上钻研均显示BRAF突变型患者接受免疫医治获益有限。
3. 靶向医治：维莫非尼（一种BRAF突变的口服幼分子抑造剂）最早核准用于医治BRAF突变的玄色素瘤。一项Ⅱ期单臂临床试验纳入62例BRAF V600E突变的NSCLC患者 ，所有患者均接受维莫非尼单药医治 ，了局显示 ，总ORR为37.1%（95%CI：25.2%～50.3%) ，中位PFS为6.5个月（95%CI：5.2～9.0个月） ，中位OS为15.4个月（95%CI：9.6～22.8个月）；有48例患者（77%）产生3级或4级不良事务（adverse event, AE） ，蕴含败血症（5%）、呕吐（5%）、支气管炎（3%）、肺炎（3%）等。法国国度癌症钻研所进行了一项试验评估维莫非尼在BRAF突变NSCLC中的疗效和安全性 ，共入组118例BRAF突变的NSCLC患者 ，其中BRAF V600E突变101例 ，钻研了局显示 ，BRAF V600E突变NSCLC患者ORR 为 44.9% ，中位PFS为5.2个月（95%CI：3.8～6.8个月） ，OS为10个月（95%CI：6.8～15.7个月） ，3级以上医治有关 AE为虚弱（10%）、皮肤表皮样癌（8%）、皮炎（6%）和γ-谷氨酰转肽酶水平升高（6%）等。
达拉非尼（一种BRAF突变的口服幼分子抑造剂）通过抑造BRAF激酶活性降低MEK和ERK的磷酸化水平 ，抑造细胞增殖和推进细胞周期滞碍及细胞殒命。一项盛开标签、单臂、多中心临床钻研纳入84例Ⅳ期转移性BRAF V600E突变NSCLC患者 ，了局显示 ，接受口服达拉非尼医治后 ，78例经治患者ORR为33%（95%CI：23%～45%） ，DCR为58%（95%CI：46%～67%） ，中位PFS和中位 OS别离为5.5（95%CI：3.4～7.3个月）和12.7个月（95%CI：7.3～16.9个月） ，6例初治患者中4例患者有客观反映 ，84例患者中有35例（42%）产生3～4级AE ，蕴含皮肤鳞癌（12%）、乏力（5%）和基虚实胞癌（5%）。
曲美替尼是一种MEK1/2抑造剂 ，可阻断MEK1/2激酶活性并预防BRAF激酶介导的RAF依赖性MEK磷酸化。体表钻研显示 ，达拉非尼和曲美替尼的结合可通过增长H166和H508细胞系中的 caspase3/7 活性导致癌细胞成长抑造。与单一疗法相比 ，这种组合疗法加强了ERK抑造。这些了局批注 ，BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治可能是克服BRAF突变NSCLC医治耐药性的有效蹊径。多个临床试验进一步验证了达拉非尼结合曲美替尼医治的优异疗效。BRF113928钻研中 ，队列B入组57例既往接受过系统医治（排除既往接受过BRAF或MEK抑造剂医治）的BRAF V600E突变转移性NSCLC 患者 ，接受达拉非尼结合曲美替尼医治后 ，ORR为63.2%（95%CI：49.3%～75.6%） ，中位PFS为10.2个月（95%CI：6.9～16.7个月） ，中位OS为18.2个月（95%CI：14.3个月～无法估计）。队列C入组36例初治BRAF V600E患者 ，使用达拉非尼结合曲美替尼医治 ，在随访15.9个月后 ，ORR为64%（95%CI：46%～79%） ，中位PFS为14.6个月（95%CI：7.0～22.1个月） ，中位OS为24.6个月（95%CI：12.3个月～无法估计）。BRF113928钻研队列B和队列C的了局批注BRAF突变的晚期NSCLC患者接受双靶医治（达拉非尼结合曲美替尼）后预后更好。另一项达拉非尼结合曲美替尼的中国注册临床钻研共纳入20例BRAF突变NSCLC患者 ，经达拉非尼结合曲美替尼双靶医治后ORR高达75%（95%CI：50.9%～91.3%） ，其中1例（5%）患者实现齐全病理缓解 ，DCR高达95%（95%CI：75.1%～99.9%）。一项来自Flatiron数据库的大样本真实世界回首分析也验证了达拉非尼结合曲美替尼医治BRAF突变NSCLC患者的永生计获益。该钻研共纳入了63051例NSCLC患者 ，其中蕴含140例BRAF V600突变患者；BRAF V600突变患者资料显示 ，接受达拉非尼结合曲美替尼双靶医治后患者OS达到29.3个月 ，相比ICI结合含铂双药化疗（OS为17.7个月）、ICI单药医治（OS为10.9个月）或含铂双药化疗（OS为9.7个月）均有显著耽搁。另一项真实世界钻研了局显示 ，在40例BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者中 ，达拉非尼结合曲美替尼医治的中位PFS和中位OS别离为17.5（95%CI：7.1～23.0个月）和25.5个月（95%CI：16.6个月～未达到） ，批注在真实世界中达拉非尼结合曲美替尼在BRAF V600突变的晚期NSCLC患者中的疗效与既往的临床试验了局类似。以上钻研显示 ，与达拉非尼单药相比 ，达拉非尼结合曲美替尼医治BRAF V600突变NSCLC患者拥有更高的ORR和更长的PFS和OS ，无论作为一线医治还是后线医治 ，达拉非尼结合曲美替尼双靶医治规划对BRAF V600突变型NSCLC患者都拥有优良的抗肿瘤成效。目前 ，达拉非尼结合曲美替尼已在中国获批3个适应证 ，别离是用于BRAF V600突变转移性NSCLC医治、BRAF V600突变玄色素瘤术后辅助医治和不成切除或转移性玄色素瘤医治。多个国内表权威指南均推荐将达拉非尼结合曲美替尼作为BRAF V600突变NSCLC患者的首选医治。
表皮成长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变是最常见的肺癌驱动基因 ，约莫50%～60%的中国晚期NSCLC患者产生EGFR突变。EGFR酪氨酸激酶抑造剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）是EGFR基因突变晚期NSCLC患者的尺度医治规划 ，但是该医治规划在用药后的9～14个月大多会出现耐药。一项队列钻研显示 ，在1637例EGFR突变且经EGFR-TKI医治后耐药的NSCLC患者中 ，71例（4.3% ，71/1637）患者拥有BRAF突变 ，批注BRAF突变是EGFR-TKI继发耐药的机造之一。目前的病例报路显示 ，这部门患者或许可能从以达拉非尼结合曲美替尼为基础的医治中获益。一项病例汇报报路了1例50岁男性确诊肺腺癌且拥有EGFR T790M 和EGFR E746_A750del 突变 ，该患者使用奥希替尼医治后疾病进展 ，再活检检测出肿瘤拥有BRAF V600和EGFR E746_A750del 突变 ，改用达拉非尼结合曲美替尼加奥希替尼医治2个月后 ，CT扫描显示淋趋附齐全缓解 ，肺和骨骼显著缓解 ，医治期间AE重要为委顿、味觉阻碍、发热和恶心 ，2周内发热自行消退。1例56岁男性确诊IV期肺腺癌伴EGFR E19del和EGFR T790M突变 ，患者起头接受奥希替尼结合吉非替尼医治20个月后肿瘤进展 ，再活检显示BRAF V600、EGFR E19del和EGFR T790M突变 ，后患者接受达拉非尼、曲美替尼、奥希替尼的结合医治 ，临床查抄显示肿瘤缓解。1例64岁中国女性确诊肺腺癌EGFR E19del突变 ，接受奥希替尼医治9个月后疾病进展 ，再活检显示BRAF V600和EGFR E19del突变 ，改用达拉非尼结合曲美替尼结合奥希替尼医治后症状显著改善 ，并且半年内疾病维持不变 ，医治期间AE重要为皮疹、食欲降落、委顿和反复发热 ，整体安全可控。这些报路提醒EGFR-TKI医治后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者可能从双靶结合EGFR-TKI的医治中获益。
推荐定见 4
（1）建议对于明确BRAF V600突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治（如达拉非尼结合曲美替尼；推荐分级：Ⅰ级）。
（2）对于无基因检测了局而临时接受驱动基因阴性医治选择的晚期NSCLC患者 ，若是在医治过程中明确BRAF V600突变 ，可尽早调整为BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治（如达拉非尼结合曲美替尼） ，或持续原规划医治至疾病进展或不耐受再调整为双靶医治（推荐分级：Ⅰ级）。
（3）建议对于BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治（如达拉非尼结合曲美替尼）宽泛进展的患者能够思考参考驱动基因阴性人群医治选择（推荐分级：Ⅰ级）。
（4）建议对于EGFR-TKI医治后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶为基础的医治（如达拉非尼结合曲美替尼结合EGFR-TKI；推荐分级：Ⅰ级）。
（二）BRAF非V600突变NSCLC患者的医治
1. 化疗和免疫医治：化疗和免疫医治对于BRAF非V600突变NSCLC患者的临床钻研目前还处于索求阶段 ，化疗和免疫医治对于该类人群医治数据多参考驱动基因阴性的钻研了局。一项真实世界钻研针对ICI医治携带BRAF、HER-2、MET和RET等突变基因NSCLC患者的疗效进行回首性分析 ，了局提醒 ，BRAF非V600突变型NSCLC患者（n=18）对ICI医治的有效率略高于BRAF V600突变患者（n=26 ，有效率别离为35.3%和26.1%） ，但两组患者的中位PFS类似 ，别离为4.9和5.3个月。一项对BRAF非V600突变型肺癌的分子特点、免疫表型和对ICI的反映进行分析的钻研显示 ，36例BRAF非V600突变的患者接受ICI医治 ，ORR为22% ，接受ICI医治的非V600和V600突变患者的ORR差距无统计学意思（P=0.66）。以上钻研显示BRAF非V600突变NSCLC患者对于免疫医治获益有限。
2. 靶向医治：BRAF非V600突变体重要有2个亚群：非RAS依赖的拥有中或高BRAF激酶活性的Ⅱ类突变体和RAS依赖的不足或拥有低激酶活性的Ⅲ类突变体 ，其中Ⅱ类BRAF非V600突变体导致更高的MAPK通路活化水平 ，理论上对于BRAF抑造剂结合MEK抑造剂全面抑造MAPK信号通路可能有不错的应答。BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治BRAF 非V600突变的钻研多以回首性幼样本钻研或病例汇报为主。NSCLC患者中有超过50%的BRAF突变为非V600突变 ，真实世界钻研显示 ，部门BRAF非V600患者也能从靶向医治中获益。一项盛开标签、多中心、Ⅱ期钻研纳入7例接受曲美替尼医治的BRAF非V600突变晚期玄色素瘤患者 ，队列A蕴含2例Ⅱ类突变患者 ，队列B蕴含5例Ⅲ类突变患者 ，医治后BRAFⅡ类突变患者的ORR达66% ，而Ⅲ类突变患者的ORR为33%。另一项钻研显示 ，在BRAF突变玄色素瘤患者中 ，非V600突变患者对BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治的整体ORR客观有效率为28%。一项回首性多中心队列钻研对接受靶向医治（维莫非尼、达拉非尼和索拉非尼）的晚期BRAF突变肺癌患者进行分析 ，了局显示 ，6例BRAF非V600E突变患者中 ，有1例（17%）BRAF G596V突变患者在使用维莫非尼后出现部门缓解。一项病例汇报报路了1例携带BRAF G469A和BRAF W604C突变的男性晚期肺癌患者在接受达拉非尼结合曲美替尼作为一线医治后 ，持续部门缓解功夫超过15个月并且不良反映可接受（仅产生轻度委顿和皮肤干燥景象）。一项纳入BRAF突变NSCLC患者的Ⅰ期临床试验显示 ，2例BRAF非V600突变患者在接受ERK1/2激酶抑造剂（BVD-523）药物医治后获得了部门缓解。目前尚无针对BRAF非V600E突变的尺度靶向医治规划 ，此类基因突变患者对分歧BRAF抑造剂的反映各有分歧 ，需发展进一步的大样本高质量钻研为这类患者的临床医治规划提供参考。
（三）特定人群推荐
既往临床钻研显示 ，春秋、肾或肝职能不全、是否脑转移等成分均会影响靶向药物的医治成效。
1. 老年患者（≥65岁）：凭据达拉非尼和曲美替尼的药代动力学分析 ，春秋对这2类药物的药代动力学影响差距无统计学意思。相较于<75岁的受试者 ，春秋≥75岁的受试者其血浆中羧基化和去甲基化代谢物浓度逾越40% ，但达拉非尼的药理活性比去甲基达拉非尼高8倍 ，而羧基达拉非尼无药理活性 ，因而 ，这种由于春秋引起的变动可能不拥有临床意思。目前 ，在≥75岁的BRAF V600E突变型NSCLC患者中 ，达拉非尼结合曲美替尼医治的疗效与安全性数据有限。高龄BRAF突变NSCLC患者在接受达拉非尼结合曲美替尼的医治过程中应缜密观察。
2. 肝肾职能不全患者：轻度肝职能危险和轻度及中度肾职能危险患者无需调整达拉非尼或曲美替尼剂量 ，中度及沉度肝职能危险和沉度肾职能危险对达拉非尼和曲美替尼药代动力学的影响尚不明显。
达拉非尼结合曲美替尼医治NSCLC自身会引起肝脏不良反映 ，阐发为无症状的肝职能尝试室查抄升高 ，重要为天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶的升高 ，很少伴随胆红素升高。若是肝酶升高到3级或更高 ，则必要中断医治 ，定期进行尝试室查抄待肝酶复原正常后可持续用药。在某些情况下 ，如肝酶2级升高 ，同时伴随胆红素水平1级升高 ，也必要暂停医治 ，并应排除习染等其他引起急性肝危险的原因。轻度肝职能危险不必要调整曲美替尼和达拉非尼剂量 ，中度或沉度肝危险的患者应慎用曲美替尼和达拉非尼。
达拉非尼结合曲美替尼医治NSCLC患者的肾脏AE可阐发为血清肌酐升高。达拉非尼介导的肾不良反映重要蕴含急性或慢性肾幼管间质危险。轻度或中度肾职能危险对曲美替尼和达拉非尼的口服断根率没有显著影响 ，沉度肾危险对曲美替尼和达拉非尼药代动力学的影响尚不明显。沉度肾职能危险BRAF突变NSCLC患者应慎用达拉非尼和曲美替尼。
3. 脑转移患者：NSCLC是导致脑转移的最常见恶性肿瘤 ，有25%～40%的NSCLC患者在病程中会产生脑转移。NSCLC脑转移患者预后差 ，产生脑转移后 ，患者症状增多 ，生涯质量降落 ，天然均匀生计功夫仅为1～2个月。目前对于BRAF突变NSCLC归并脑转移的患者并没有大规；蛘咔罢靶宰暄 ，而一项针对玄色素瘤脑转移患者接受BRAF抑造剂医治安全性和有效性的荟萃分析了局显示 ，接受BRAF 抑造剂医治的BRAF突变玄色素瘤患者与未接受BRAF抑造剂医治的患者相比拥有更好的生计率。此表 ，在玄色素瘤患者中 ，一项盛开标签Ⅱ期钻研（COMBI-MB、NCT02039947）评估了达拉非尼结合曲美替尼双靶医治对4个队列脑转移患者的颅内ORR ，队列A为BRAF V600E突变无症状患者 ，无脑部部门医治史；队列B为BRAF V600E突变无症状患者 ，有脑部部门医治史；队列C为BRAF V600D/K/R突变无症状患者 ，有或无脑部部门医治史；队列D为BRAF V600D/K/R突变有症状患者 ，有或无脑部部门医治史；了局显示 ，队列A患者ORR为58%（44/76） ，队列B为56%（9/16） ，队列 C为44%（7/16） ，队列D为59%（10/17） ，其中 60 例（48%）跨队列的患者经历了3～4级AE ，常见的严沉AE为发热（7% ，9/125）和左心室射血分数降落（4% ，5/125） ，钻研批注达拉非尼和曲美替尼双靶药物医治在BRAF V600突变脑转移患者中有效且安全性可控。对于NSCLC ，一项病例汇报也报路了BRAF V600E突变阳性NSCLC归并脑转移和脑膜扩散患者经过6周的达拉非尼结合曲美替尼医治后 ，CT扫描显示纵隔淋趋附缩幼 ，MRI显示右额叶转移隐没 ，但软脑膜播散无显著变动；患者持续接受达拉非尼结合曲美替尼医治3个月 ，疗效和耐受性优良。以上钻研提醒达拉非尼结合曲美替尼医治BRAF V600E突变阳性NSCLC归并脑转移患者可能有临床获益。目前针对BRAF V600突变NSCLC归并脑转移患者的前瞻性钻研较少 ，还需大规模、前瞻性钻研进一步验证。
推荐定见 5
对于接受BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治（如达拉非尼结合曲美替尼）的轻至中度肾职能侵害和轻度肝职能侵害的患者无需调整剂量 ，沉度肾职能侵害和中至沉度肝职能侵害的患者慎用；对于老年患者（≥65岁）无需调整肇始剂量 ，应结合患者体力情况评分和基础疾病综合评估用药（推荐分级：Ⅱ级）。对于BRAF V600突变伴脑转移的晚期NSCLC患者优选BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治 ，如达拉非尼结合曲美替尼（推荐分级：Ⅰ级）。
五BRAF抑造剂不良反映治理和当苦衷项
1. 不良反映治理：对于BRAF突变晚期NSCLC ，化疗和免疫医治多以回首性分析为主 ，尚不足大样本安全性治理分析数据 ，建议参考通常患者的化疗或免疫医治有关不良反映诊治指南进行安全性治理。
对于接受BRAF抑造剂单靶医治（如达拉非尼或维莫非尼）的NSCLC患者 ，常见的不良反映蕴含发热、困倦、皮肤鳞癌、关节痛和头痛等。在Ⅱ期单臂的VE-BASKET钻研中 ，约77%接受维莫非尼医治的BRAF V600E突变型NSCLC患者产生了3～4级AE ，常见AE蕴含关节痛、皮肤鳞癌、委顿和肝危险等。一项多中心、盛开标签、Ⅱ期单臂临床试验评估了Ⅳ期、转移性BRAF突变NSCLC患者接受达拉非尼医治的疗效及安全 ，该钻研共纳入84例患者 ，有35例（42%）汇报了严沉AE；常见3级及以上AE为皮肤鳞癌［10例（12%）］、乏力［4例（5%）］和基虚实胞癌［4例（5%）］等。接受BRAF抑造剂单靶医治不良反映治理当参考常见不良反映事务评价尺度（5.0版）结合药物对应说明书分级治理。对于BRAF抑造剂单靶医治可能带来的皮肤恶性肿瘤（如皮肤鳞癌、角化棘皮瘤、基虚实胞癌等） ，起头医治前应先进行皮肤病理学评估 ，在医治期间每2个月进行1次评估以及停用本品后6个月内进行皮肤病理学评估。
BRAF抑造剂结合MEK抑造剂（如达拉非尼结合曲美替尼）双靶医治BRAF突变NSCLC患者整体安全性可管可控。一项多中心、非随机、盛开标签试验纳入84例BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者 ，医治后不良反映为发热、困倦、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲降落、水肿、皮疹、寒噤、出血、咳嗽和呼吸难题 ，多以1～2级轻度或中度不良反映为主 ，3～4级不良反映产生率低。相较于BRAF抑造剂单靶医治 ，双靶药物医治可降低皮肤恶性肿瘤的产生（如达拉非尼结合曲美替尼试验中 ，仅＜1%的患者出现严沉皮肤不良反映）。但双靶结合医治发热不良反映有所增长 ，建议临床医师与患者医治前做好提前沟通 ，以确保发热可能早期汇报和有效治理。若是患者既往产生严沉发热反映或伴有并发症的发热 ，则在复原利用本品时赐与退热药作为二级预防措施。对于第2次发热或其后的发热 ，体温在起头发热后3 d内未复原到基线水平或伴有有关并发症（如脱水、低血压、肾衰或严沉寒噤或发冷）但无活动性习染迹象 ，则利用皮质类固醇（如泼尼松10 mg/d）持续至少5 d。达拉非尼结合曲美替尼双靶医治BRAF突变NSCLC患者的常见AE见表3。
推荐定见 6
（1）整体不良反映治理：BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治（如达拉非尼结合曲美替尼）整体不良反映安全可控 ，建议临床医师与患者成立有效沟通 ，以确保AE的早期汇报和有效治理。目前尚不足化疗和免疫医治在BRAF突变NSCLC中的安全性数据 ，建议参考通常患者的化疗或免疫医治有关不良反映诊治指南进行安全性治理（推荐分级：Ⅰ级）。
（2）BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治安全性治理：BRAF抑造剂结合MEK抑造剂双靶医治BRAF突变NSCLC患者常见AE为发热、困倦、消化路AE和皮肤AE。建议临床医师与患者提前沟通发热治理 ，成立有效沟通并奉告相应过问措施 ，以确保AE的早期汇报和有效治理（推荐分级：Ⅰ级）。
2. 当苦衷项：达拉非尼是代谢酶CYP3A4或CYP2C8的底物 ，达拉非尼的活性代谢产品羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4的底物。因而 ，作为CYP3A4或CYP2C8强效抑造剂或诱导剂的药物可能增长或降低达拉非尼浓度 ，应预防同时使用。
六总结与瞻望
随着中国NSCLC诊疗伎俩的不休发展和特定药物靶点的发现 ，NSCLC患者的终局得到了显著改善。BRAF V600突变在NSCLC患者中较为少见 ，携带此突变的患者对传统的化疗获益有限 ，固然不足大规模前瞻性的钻研 ，但是回首性钻研显示此类患者对免疫医治的获益也不梦想。有临床钻研支持使用BRAF抑造剂（达拉非尼、维莫非尼）或MEK抑造剂（曲美替尼）单药医治BRAF V600突变NSCLC患者 ，而进一步钻研显示达拉非尼结合曲美替尼医治BRAF V600突变NSCLC患者的疗效凸起且安全可控。国内表指南均推荐达拉非尼结合曲美替尼的双靶规划为BRAF V600突变NSCLC患者的优选医治规划。对于BRAF非V600突变患者尚不足尺度医治规划 ，将来仍需更大样本量的高质量临床钻研进一步索求此类患者的最佳医治选择。
本共识为国内BRAF突变NSCLC患者治理和诊疗规划提供了参考性定见 ，以期进一步提高我国BRAF突变NSCLC的诊疗水平。
起源：健全界